中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2022年11月7日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司在第73屆美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD 2022）上以口頭報(bào)告形式公布了其在研凋亡蛋白抑制因子（IAP）拮抗劑APG-1387針對(duì)中國(guó)慢性乙型肝炎（CHB）患者的I期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。這是全球?qū)用媸状喂嫉腎AP靶點(diǎn)拮抗劑在CHB領(lǐng)域的臨床探索結(jié)果，并呈現(xiàn)初步的有效性和安全性。

臨床數(shù)據(jù)顯示，APG-1387在12 mg和30 mg劑量下呈現(xiàn)明顯的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，且與核苷（酸）類似物（NA）序貫治療具有積極的協(xié)同作用。這將支持亞盛醫(yī)藥進(jìn)一步推進(jìn)APG-1387與其他藥物聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)功能性治愈CHB的臨床開發(fā)。

HBV感染呈現(xiàn)世界性流行。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球有約三億人患有乙肝，每年有約一百一十萬(wàn)人因乙肝、丙肝及肝癌、肝硬化在內(nèi)慢性病毒性肝炎所導(dǎo)致的并發(fā)癥死亡^[1]。目前中國(guó)一般人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）流行率為5%~6% ，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中CHB患者約為2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例^[2]。肝硬化和原發(fā)性肝癌患者中分別有77%和84%是由HBV所致^[3]。目前指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗HBV治療藥物包括恩替卡韋、替諾福韋、磷丙替諾福韋和長(zhǎng)效干擾素等，但這些藥物的長(zhǎng)期治療只能使少部分的患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)以及停藥后的持續(xù)免疫應(yīng)答，大部分患者仍然需要長(zhǎng)期甚至終身用藥。因此，在有限的療程內(nèi)獲得安全有效治愈乙型肝炎的藥物，最大限度地降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，仍是巨大的、尚未滿足的臨床醫(yī)療需求。

由亞盛醫(yī)藥自主開發(fā)的APG-1387是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代高效特異性IAP拮抗劑，臨床前數(shù)據(jù)呈現(xiàn)清除HBV的巨大潛力，正在中國(guó)進(jìn)行針對(duì)CHB的II期臨床試驗(yàn)。APG-1387通過(guò)拮抗IAP靶點(diǎn)誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生凋亡以及免疫調(diào)控機(jī)制，有可能成為功能性治愈乙肝的一種革命性方法。

本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要研究者、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心主任、肝病研究所所長(zhǎng)侯金林教授表示："目前，針對(duì)乙肝病毒和宿主靶點(diǎn)的新藥研究如火如荼，但慢乙肝的臨床治愈仍是全球性的挑戰(zhàn)。作為APG-1387治療乙肝的Ib期臨床試驗(yàn)的主要研究者，很高興我們的研究結(jié)果被選為今年AASLD大會(huì)的口頭報(bào)告。我們的研究數(shù)據(jù)顯示，慢乙肝患者短期應(yīng)用APG-1387可以誘導(dǎo)免疫因子的激活，有明確的抗乙肝病毒效應(yīng)，進(jìn)一步序貫NA治療顯示具有一定的協(xié)同作用。基于目前獲得的安全性和藥效數(shù)據(jù)，APG-1387 與其他靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合用藥效果值得我們進(jìn)一步研究。"

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示："IAP拮抗劑開展CHB領(lǐng)域探索在全球?qū)用娑挤浅＞哂虚_創(chuàng)性。APG-1387在本次AASLD年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)初步的有效性和安全性，展現(xiàn)出該品種在CHB領(lǐng)域的治療與開發(fā)潛力。我們將積極推進(jìn)APG-1387的相關(guān)臨床開發(fā)，為中國(guó)乃至全球CHB患者帶來(lái)新的治療選擇。"

APG-1387入選AASLD 2022口頭報(bào)告的摘要信息如下：

First-in-Human Study of APG-1387, Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins, For the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B
凋亡蛋白抑制因子拮抗劑APG-1387治療慢性乙型肝炎的首次人體試驗(yàn)

• 摘要編號(hào)：32
• 分會(huì)場(chǎng)標(biāo)題：分會(huì)2-旨在功能性治愈乙型肝炎及丁型肝炎的新型療法

核心要點(diǎn)：

• APG-1387是一種二價(jià)IAP拮抗劑，可增強(qiáng)HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)HBV抗原表達(dá)的肝細(xì)胞凋亡。
• 本項(xiàng)試驗(yàn)首次評(píng)估了APG-1387在中國(guó)CHB患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和藥效學(xué) (PD)。
• 初治患者接受連續(xù)4周、每周1次的劑量遞增（7、12、20和30 mg）的APG-1387靜脈注射給藥，隨后進(jìn)入12周的觀察期。隨訪期間根據(jù)臨床指南開始NA治療。
• 本項(xiàng)試驗(yàn)共入組49例患者，其中33例男性患者，29例HBeAg陽(yáng)性，中位年齡為31歲。基線HBV DNA和HBsAg的中位值分別為7.07 (4.59, 8.87) log10 IU/mL和3.91 (2.64, 5.27) log10 IU/mL。在觀察期間，14例患者接受了NA治療，被歸為序貫NA組；其余35例患者被歸為單藥治療組；兩組之間的基線特征無(wú)顯著差異。
• PK分析表明，血漿暴露量在7-30 mg劑量范圍內(nèi)與劑量成比例增加，平均終末半衰期范圍為3.01 ~ 5.17小時(shí)，且多次給藥后無(wú)累積。
• 30例患者發(fā)生被認(rèn)為與研究治療相關(guān)的不良事件 (AE；最常見的是一過(guò)性天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)/ 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 升高 (9/49[18.4%]) 和可逆性貝爾氏麻痹 (7/49[14.3%])。
• 病毒學(xué)應(yīng)答情況

- 第28天，12,mg組和30mg組的HBV DNA，HBsAg和HBeAg較基線值均顯著下降，其中位下降值（范圍）依次分別為-0.38 (-2.02, 0.09) 和 -0.38 (-1.13, 0.39) log10 IU/mL, -0.14 (-0.71, 0.14) 和 -0.04 (-0.79, 0.09) log10 IU/mL, 及-0.06 (-0.41, 0.01) 和 -0.04 (-0.42, 0.03) log10 S/CO。

- 第112天，單藥組與序貫組的HBV DNA，HBsAg和HBeAg較基線的中位下降值（范圍）依次分別-0.18 (-3.16, 0.81) 和 -4.69 (-6.46, -2.51) log10 IU/mL，0.02 (-1.06, 0.38)和0.02 (-1.06, 0.38) log10 IU/mL，及-0.03 (-2.34, 0.10)和-1.73 (-2.49, -0.04) log10 S/CO。

- 第112天，序貫組中HBV DNA，HBsAg和HBeAg的下降幅度均顯著高于單藥組(p<0.05)。

- 多元回歸分析顯示，基線HBeAg陽(yáng)性，ALT水平驟升 (ALT flare) 和序貫NA治療是獲得HBsAg >0.5 log10 IU/mL的獨(dú)立影響因素。

• APG-1387首次給藥24小時(shí)后，IL-12 呈劑量依賴性升高，其他細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高，提示APG-1387具有免疫調(diào)節(jié)功能。

結(jié)論：

• APG-1387治療CHB患者整體是安全且可耐受的。
• 在7mg~30mg劑量范圍內(nèi)，APG-1387的暴露量呈劑量依賴性，多次給藥后無(wú)累積現(xiàn)象。
• APG-1387 在12 mg和30 mg 劑量下具有明顯的抗HBV活性，且停藥后仍有持續(xù)的抗病毒效應(yīng)，甚至與NA序貫治療具有協(xié)同作用。
• APG-1387治療后，細(xì)胞凋亡標(biāo)志物M30/M65 及細(xì)胞因子如 IL-12, IFN-γ等生物標(biāo)志物均有升高，提示APG-1387誘導(dǎo)凋亡和免疫調(diào)控的雙重作用機(jī)制。
• 這些初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持繼續(xù)開發(fā) APG-1387與其他藥物聯(lián)合用于慢性 HBV感染的功能性治愈。目前一項(xiàng)APG-1387聯(lián)合恩替卡韋的II期臨床研究 (NCT04568265) 正在進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

1.  WHO Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077
2.  Liu, J., et al., Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ, 2019. 97(3): p. 230-238.
3.  中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì), 中., 慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）. 中華臨床感染病雜志, 2019. 12(6): p. 401-428.

關(guān)于亞盛醫(yī)藥

亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有9個(gè)已進(jìn)入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞及歐洲開展50多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。用于治療耐藥性慢性髓細(xì)胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®）曾獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)和突破性治療品種，并已在中國(guó)獲批，是公司的首個(gè)上市品種。該品種還獲得了美國(guó)FDA快速通道資格、孤兒藥資格認(rèn)定、以及歐盟孤兒藥資格認(rèn)定。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得15項(xiàng)FDA和1項(xiàng)歐盟孤兒藥資格認(rèn)定，2項(xiàng)FDA快速通道資格以及2項(xiàng)FDA兒童罕見病資格認(rèn)證。公司先后承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家科技重大專項(xiàng)，其中"重大新藥創(chuàng)制"專項(xiàng)5項(xiàng)，包括1項(xiàng)"企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地"及4項(xiàng)"創(chuàng)新藥物研發(fā)"，另外承擔(dān)"重大傳染病防治"專項(xiàng)1項(xiàng)。

憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)際化人才團(tuán)隊(duì)，同時(shí)，公司正在高標(biāo)準(zhǔn)打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場(chǎng)營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進(jìn)度，真正踐行"解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。

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