針對伴和不伴糖尿病、射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者，恩格列凈可降低心血管死亡和因心力衰竭而住院的綜合相對風險25%

- 恩格列凈還可將首次和再次因心衰而住院的相對風險大幅降低30%，同時顯著減緩腎臟功能的下降[1]

- 伴和不伴2型糖尿病患者亞組的結(jié)果均一致[1]

- 心力衰竭是美國和歐洲患者住院的主要原因[2]

- III期EMPEROR-Reduced臨床試驗結(jié)果今日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》 [1]

2020-08-31 16:52 11302

勃林格殷格翰和禮來公司近日公布了III期EMPEROR-Reduced臨床試驗的完整結(jié)果，這項研究針對伴和不伴糖尿病、射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者。研究結(jié)果表明，恩格列凈可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對風險（試驗主要終點）顯著降低25%。

德國殷格翰和印第安納波利斯2020年8月31日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰和禮來公司近日公布了III期 EMPEROR-Reduced臨床試驗的完整結(jié)果，這項研究針對伴和不伴糖尿病、射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者。研究結(jié)果表明，恩格列凈可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對風險（試驗主要終點）顯著降低25%。^[1]這項試驗評估了在標準治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（10 mg）與加用安慰劑相比的效果。^[1]研究結(jié)果在2020年歐洲心臟病學會（ESC）年會上對外公布，^[3]并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

主要終點結(jié)果在伴和不伴2型糖尿病的患者亞組中均保持一致。^[1]試驗的關(guān)鍵次要終點分析表明，恩格列凈可將首次和再次因心衰而住院的相對風險降低30%。^[1]此外，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者的eGFR（衡量腎功能下降的指標）下降更慢。^[1]

美國德克薩斯州達拉斯貝勒大學醫(yī)學中心EMPEROR項目執(zhí)行委員會主席、心血管科學著名學者Milton Packer博士表示：“心力衰竭是一種具有破壞性、使人衰弱的心血管疾病。它不僅影響生活質(zhì)量，而且還是一種進行性疾病，患者需要反復住院，并伴有腎功能喪失。EMPEROR-Reduced試驗結(jié)果證明，當射血分數(shù)降低的心衰成人患者使用恩格列凈后，因心衰而住院的次數(shù)減少，同時腎臟功能下降減緩。我們希望，這些研究發(fā)現(xiàn)將幫助改善全球心力衰竭患者的治療結(jié)果。”

EMPEROR-Reduced研究中國主要研究者、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院張健教授表示：“中國心力衰竭患者人數(shù)已逾千萬，給患者家庭和社會造成了嚴重的疾病負擔。EMPEROR-Reduced試驗結(jié)果表明，無論是否合并糖尿病，慢性射血分數(shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者在標準治療基礎(chǔ)上應用SGLT2抑制劑恩格列凈治療均能顯著降低心血管和腎臟事件的風險。我們期待著未來這一突破性的藥物能給中國的心力衰竭患者帶去新的治療選擇。”

在一項探索性分析中，EMPEROR-Reduced主要終點觀察到的絕對風險降低相當于16個月治療19名患者可以防止一次心血管死亡或心衰住院事件。^[1]另一項探索性分析表明，恩格列凈使復合腎臟終點*的相對風險降低50%，^[1]包括終末期腎臟疾病或腎臟功能嚴重喪失。

在EMPEROR-Reduced試驗中，上述療效通過簡單給藥方案即可達到，每天給藥一次，無需滴定。^[1]安全性與恩格列凈的已知安全性相似。^[1]不良事件在臨床上無顯著差異。與安慰劑相比，不良事件包括血容量不足、低血壓、體液不足、腎功能不全、高鉀血癥或低血糖事件。^[1]

心力衰竭影響全球超過6000萬人， ^[4]美國和歐洲每年因心衰而住院的人數(shù)超過100萬。^[2]發(fā)生心力衰竭時，心臟無法將足夠的血液泵送到身體其余部位，它是心肌梗塞最常見且嚴重的并發(fā)癥。^[5],[6]心衰患者經(jīng)常會感到呼吸困難和疲勞，這嚴重影響他們的生活質(zhì)量。^[7],[8]心衰患者的腎功能通常也會受損，這可能對預后產(chǎn)生重大負面影響。^[9]

勃林格殷格翰公司副總裁、心臟代謝領(lǐng)域醫(yī)學負責人Waheed Jamal博士表示：“心力衰竭會對患者產(chǎn)生深遠的影響，可能會帶來嚴重影響患者生活的心臟和腎臟后果。EMPA-REGOUTCOME®試驗結(jié)果表明，針對2型糖尿病合并確診的心血管疾病患者，恩格列凈是首個可降低心血管死亡與因心衰而住院風險的SGLT2抑制劑。隨著EMPEROR-Reduced試驗結(jié)果的公布，我們開創(chuàng)了全新的局面。如今我們有強大的證據(jù)表明，恩格列凈可降低心血管疾病風險并減緩心衰患者的腎臟損害進展，從而改變數(shù)百萬患者的生活。我們期待進一步探索這些數(shù)據(jù)，并計劃在今年晚些時候向監(jiān)管機構(gòu)提交注冊申請。”

禮來公司產(chǎn)品開發(fā)副總裁Jeff Emmick博士表示：“數(shù)以千萬計的人患有心力衰竭和腎臟疾病，其中許多患者伴有糖尿病。EMPEROR-Reduced試驗結(jié)果表明，恩格列凈可幫助改善心力衰竭的治療結(jié)果，同時減緩患者腎功能的下降。我們很高興分享這些數(shù)據(jù)。通過正在進行的EMPOWER計劃，我們希望重新定義這些患者的治療方式。”

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予恩格列凈快速通道資格，用于降低心衰患者心血管死亡與因心衰而住院的風險。^[10]該資格適用于EMPEROR計劃，包括EMPEROR-Reduced和 EMPEROR-Preserved 試驗。EMPEROR-Preserved試驗旨在評估恩格列凈對射血分數(shù)保留的心衰成人患者心血管死亡或因心衰而住院的影響，^[11]該領(lǐng)域目前沒有獲批的治療藥物。EMPEROR-Preserved試驗的結(jié)果預計將于2021年獲得。

此外，正在進行的EMPA-KIDNEY試驗旨在評估恩格列凈對伴或不伴糖尿病的確診慢性腎臟疾病成人患者腎臟疾病進展和心血管死亡產(chǎn)生的影響。^[12]FDA同樣授予恩格列凈治療慢性腎臟疾病的快速通道資格，這表明全球范圍內(nèi)慢性腎臟疾病患者迫切需要全新的治療選擇。^[13]EMPA-KIDNEY試驗的結(jié)果預計將于2022年獲得。

EMPEROR和EMPA-KIDNEY臨床試驗是EMPOWER臨床項目的一部分，EMPOWER是所有SGLT2抑制劑中最廣泛和最全面的試驗之一，旨在探索恩格列凈對各種心臟-腎臟-代謝疾病患者生活的影響。該項目還包括EMPACT-MI試驗和EMPULSE試驗。其中，EMPACT-MI試驗旨在探索恩格列凈對伴或不伴糖尿病、曾發(fā)生過心肌梗塞的成人患者全因死亡率和因心衰而住院的影響。 ^[14] EMPULSE試驗旨在探索恩格列凈對伴或不伴糖尿病、因急性心衰而住院并已穩(wěn)定的成人患者的影響。^[15]

*復合探索性終點包括慢性透析或腎移植或eGFR（CKD-EPI）持續(xù)降低≥40%或eGFR持續(xù)<15 mL / min / 1.73m2（對于基線eGFR≥30的患者）或eGFR持續(xù)<10 mL / min / 1.73m2（對于基線eGFR <30 mL / min / 1.73m2的患者）。

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關(guān)于EMPEROR心力衰竭研究^[^11],[16]

EMPEROR（采用恩格列凈治療慢性心衰患者的結(jié)局試驗）慢性心衰研究包括兩項III期、隨機、雙盲試驗，針對射血分數(shù)保留與射血分數(shù)降低的成人慢性心衰患者（均包括伴與不伴糖尿病的患者），在接受標準治療的基礎(chǔ)上，研究每日一次恩格列凈與安慰劑相比的療效與安全性：

EMPEROR-Reduced [NCT03057977]：評估恩格列凈治療射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的安全性與療效。

主要終點：至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時間
入組患者人數(shù)：3730例
完成時間：2020年
主要總結(jié)鏈接

EMPEROR-Preserved [NCT03057951]：評估恩格列凈治療射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭（HFpEF）患者的安全性與療效。

主要終點：至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時間[時間范圍：最長38個月]
預期入組患者數(shù)量：約5,990例
預計完成時間：2021年

*射血分數(shù)是表示每次收縮時左心室泵出的血液百分比的測量值。當心臟舒張時，心室重新充滿血液。

當心肌不能有效收縮時，就會發(fā)生HFrEF（射血分數(shù)降低的心力衰竭），與功能正常的心臟相比，泵出到體內(nèi)的血液更少。^[17]
當心肌正常收縮但心室不能充盈足夠的血液時，就會發(fā)生HFpEF（射血分數(shù)保留的心力衰竭），因此與功能正常的心臟相比，進入心臟的血液較少。^[17]

關(guān)于EMPOWER項目

聯(lián)盟開發(fā)了EMPOWER項目，旨在探索恩格列凈對一系列心臟-腎臟-代謝疾病的主要臨床心血管和腎臟結(jié)局的影響。心腎代謝疾病是全球死亡的主要原因，每年導致的死亡病例高達2000萬。^[17]通過EMPOWER項目，勃林格殷格翰和禮來正在努力增加對這些互聯(lián)系統(tǒng)的認知，并開發(fā)可提供綜合、多器官獲益的治療。^[10]EMPOWER由9項研究和一項真實世界研究組成，EMPEROR強化了聯(lián)盟對改善心臟-腎臟-代謝疾病患者臨床治療結(jié)局的長期承諾。臨床研究全球入組超過257,000位成人患者，EMPOWER是迄今為止針對SGLT2抑制劑開展的最廣泛和最全面的臨床項目之一。

開發(fā)項目包括以下試驗：

EMPEROR-Reduced試驗：針對射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭成人患者，用于降低心血管死亡事件或因心衰而住院的風險；
EMPEROR-Preserved試驗：針對射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭成人患者，用于降低心血管死亡事件或因心衰而住院的風險；
EMPULSE試驗：針對因急性心衰而住院的成人患者，用于改善臨床和患者報告的治療結(jié)果;
EMPACT-MI試驗: 針對伴或不伴2型糖尿病、曾發(fā)生過急性心肌梗塞的成人患者，評估藥物對全因死亡率和因心衰而住院的影響，旨在預防心衰并改善治療結(jié)果;
EMPA-KIDNEY試驗：針對已確診慢性腎臟疾病的成人患者，用于延緩腎臟疾病進展和減少心血管死亡事件的發(fā)生；
EMPERIAL-Reduced試驗：針對射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭成人患者，旨在評估機能能力和患者報告的治療結(jié)果；
EMPERIAL-Preserved試驗：針對射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭成人患者，旨在評估機能能力和患者報告的治療結(jié)果；
EMPA-REG OUTCOME®試驗：針對2型糖尿病合并已確診心血管疾病成人患者，用于預防主要不良心血管事件，包括心血管死亡事件；
EMPRISE試驗：針對各類心血管風險的2型糖尿病成人患者，開展非介入性研究，旨在探索恩格列凈在常規(guī)臨床實踐中的療效、安全性、醫(yī)療資源利用率和治療成本。

關(guān)于心力衰竭

心力衰竭是一種進行性、使人衰弱并可能致命的疾病，當心臟不能供應足夠的循環(huán)以滿足身體對含氧血的需求或需要增加血容量導致肺部和外周組織液體積聚（充血）時發(fā)生。^[5]心力衰竭是一種廣泛的疾病，累及全球6000萬人，其發(fā)病率預計會隨著人口老齡化而增加。心力衰竭在糖尿病患者中非常普遍，^[18]但是大約一半的心力衰竭患者沒有糖尿病。^{[4], [19]}

恩格列凈心力衰竭項目是基于EMPA-REG OUTCOME®試驗的結(jié)果數(shù)據(jù)啟動的，該試驗評估在接受標準治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用恩格列凈（10 mg或25 mg每日一次）與安慰劑相比的療效。^[20]

關(guān)于心臟-腎臟-代謝疾病

勃林格殷格翰和禮來希望能改變心臟-腎臟-代謝疾病患者的治療方式，這是一組相互關(guān)聯(lián)的疾病，影響全球超過10億人，是死亡的主要原因。^[18]

心血管、腎臟和代謝系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)，在疾病譜中具有許多相同的風險因素和病理途徑。一個系統(tǒng)的功能障礙可能會加速其他系統(tǒng)的發(fā)病，從而導致相關(guān)疾病的發(fā)展，如2型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭和腎臟疾病等相互關(guān)聯(lián)的疾病，進而導致心血管死亡風險增加。相反，改善一個系統(tǒng)的健康情況可以在其他系統(tǒng)中產(chǎn)生積極的影響。^[21],[22]

通過我們的研究和治療，我們的目的是支持人們的健康，恢復相互關(guān)聯(lián)的心臟-腎臟-代謝系統(tǒng)之間的平衡，并降低他們發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險。作為對那些健康受到心臟腎臟代謝疾病危害患者承諾的一部分，我們將繼續(xù)研究多學科治療方案，并將我們的資源集中在填補治療空白上。

About Empagliflozin

關(guān)于恩格列凈

恩格列凈（商品名為歐唐靜® ）是一種口服、每日一次、高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，也是首個在諸多國家的說明書中包含降低心血管死亡風險數(shù)據(jù)的2型糖尿病藥物。^{[23],[24],[25]}恩格列凈在中國批準適用于治療2型糖尿病，配合飲食運動控制，可以單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制。^[26]^,[27],[28]

恩格列凈可幫助2型糖尿病伴有高血糖的患者通過抑制SGLT2來排泄尿液中過量的糖。此外，使用恩格列凈可增加鹽從體內(nèi)的排泄，并降低身體血管系統(tǒng)的液體負荷（即血容量）。EMPA-REG OUTCOME® 試驗數(shù)據(jù)顯示，恩格列凈可誘導體內(nèi)糖、鹽、水代謝的變化，進而降低2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管死亡風險。^[29]

關(guān)于勃林格殷格翰和禮來

2011年1月，勃林格殷格翰公司和禮來制藥宣布達成合作協(xié)議，合作內(nèi)容包括數(shù)類降糖藥物的多個品種。基于不同的市場，雙方將選擇共同推廣或單獨推廣各自為此項合作所提供的藥物。這項合作整合了兩大專注于患者需求的全球領(lǐng)先制藥公司的實力，通過攜手合作，兩家公司承諾致力于幫助糖尿病患者，并探索解決患者未滿足的醫(yī)療需求。已經(jīng)啟動臨床試驗，評估歐唐靜®對心力衰竭或慢性腎臟疾病患者的影響。

關(guān)于勃林格殷格翰

為人類與動物開發(fā)全新、更好的藥物是我們工作的核心。我們的使命是創(chuàng)造改變生命的突破性療法。自1885年成立以來，勃林格殷格翰始終是一家獨立的家族企業(yè)，這使得我們能自由地追尋長期目標，找出未來的健康挑戰(zhàn)，專注于我們可以做出最大貢獻的領(lǐng)域。

勃林格殷格翰是一家研發(fā)驅(qū)動的全球領(lǐng)先制藥企業(yè)。在人用藥品、動物保健和生物制藥合同生產(chǎn)三個業(yè)務領(lǐng)域，全球超過5.1萬名員工每天都在努力通過創(chuàng)新展現(xiàn)價值。2019年，勃林格殷格翰實現(xiàn)凈銷售額190億歐元。我們的研發(fā)支出高達近35億歐元，這幫助我們加速研發(fā)挽救患者生命、改善生活質(zhì)量的下一代藥物。

在生命科學領(lǐng)域，我們積極地與合作伙伴和行業(yè)專家攜手前行，一起探索更多的科學機會。通過共同努力，我們將加快實現(xiàn)未來醫(yī)學突破的步伐，改變?nèi)缃窕颊叩纳睿旄Ｎ覀兊暮蟠?/p>

如需獲得有關(guān)勃林格殷格翰的更多信息，請訪問www.boehringer-ingelheim.com或閱讀我們的年度報告：http://annualreport.boehringer-ingelheim.com。

關(guān)于禮來公司

作為全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)領(lǐng)導者，禮來致力于以創(chuàng)新回報患者、以關(guān)愛呵護生命。創(chuàng)立一百四十余年來，禮來始終奉行著以最新技術(shù)為患者提供最優(yōu)質(zhì)藥品的理念，這與公司創(chuàng)始人禮來上校的承諾一脈相承。今天，禮來仍然執(zhí)著于這一使命，并據(jù)此開展各項工作。世界各國的禮來人不僅潛心研發(fā)挽救生命的藥品、積極幫助患者更好地認識和管理疾病，還通過慈善公益活動全心回饋社會。欲了解更多關(guān)于禮來制藥的信息，請登錄 http://www.lilly.com和https://newsroom.lilly.com/social-channels.

References

[1] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020-The Digital Experience

[2] Ambrosy A, Fonarow G, Butler J, et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Lessons Learned From Hospitalized Heart Failure Registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1123–33.

[3] Packer M. EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes. Presented on 29 August 2020 at the European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020 – The Digital Experience.

[4] GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858.

[5] American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: August 2020.

[6] Anderson JL and Morrow DA. Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2017;376:2053–64.

[7] American Heart Association. Warning Signs of Heart Failure. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/warning-signs-of-heart-failure. Accessed August 2020.

[8] Calvert MJ, Freemantle N, Cleland JGF. The impact of chronic heart failure on health–related quality of life data acquired in the baseline phase of the CARE–HF study. Eur J Heart Fail. 2005;7(2):243–51.

[9] Sarnak MJ. A patient with heart failure and worsening kidney function. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(10):1790–98.

[10] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2019. https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-designation-chronic-heart-failure. Accessed August 2020.

[11] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed August 2020.

[12] ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed August 2020.

[13] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-chronic-kidney-disease. Accessed August 2020.

[14] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi. Accessed August 2020.

[15] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed August 2020.

[16] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977. Accessed August 2020.

[17] GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459–544.

[18] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;128(16):e240–e327.

[19] Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368–75.

[20] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28.

[21] Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J. 2010;31(6):703–11.

[22] Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al. Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903.

[23] Jardiance^® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: May 2020.

[24] European Summary of Product Characteristics Jardiance^®, approved May 2018. Data on file.

[25] Jardiance^® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[26] Jardiance^® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020.

[27] Jardiance^® (empagliflozin) tablets. European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed August 2020.

[28] Jardiance^® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[29] Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215–25.

消息來源：勃林格殷格翰