歐盟已批準(zhǔn)尼達尼布第三項肺纖維化適應(yīng)癥[1]

2020-07-17 15:48 9495

勃林格殷格翰公司今天宣布，歐盟已批準(zhǔn)尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化外,具有進行性表型的其他慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者的追加適應(yīng)癥。此項批準(zhǔn)在歐洲人用藥品委員會于2020年5月表示肯定意見之后作出。

該批件針對除特發(fā)性肺纖維化（IPF）外，具有進行性表型的其他慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病（ILD）成人患者的治療。^[1]
此項決定以INBUILD^®試驗所取得的結(jié)果為依據(jù)，這是首項評估具有各種廣義慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病（ILD）及進行性疾病行為患者的研究。^[2]
尼達尼布已在80多個國家獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），并在40多個國家獲批用于治療系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）。

德國殷格翰2020年7月17日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰公司今天宣布，歐盟已批準(zhǔn)尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）外,具有進行性表型的其他慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病（ILD）患者的追加適應(yīng)癥。^[1]此項批準(zhǔn)在歐洲人用藥品委員會于2020年5月表示肯定意見之后作出。^[3]美國食品藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部以及日本藥品及醫(yī)療器械管理局已于近期批準(zhǔn)將尼達尼布作為這項適應(yīng)癥人群的首款治療方法^[4,5,6]

間質(zhì)性肺疾病（ILD）是包含200多種可導(dǎo)致肺纖維化的疾病人群的總稱。肺纖維化是一種不可逆的肺組織瘢痕形成，會對肺功能產(chǎn)生負面影響。^[7] 纖維化性ILD患者可發(fā)展為進行性表型，從而導(dǎo)致肺功能下降，生活質(zhì)量降低與過早死亡，這與IPF（特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的最常見形式）相似。^[8]無論基礎(chǔ)ILD診斷如何，進行性慢性纖維化性ILD都具有相似的病程和癥狀。高達18%-32%的非IPF型 ILD患者存在發(fā)展為進行性纖維化疾病的風(fēng)險。^[9,10]

此項批件以INBUILD^®試驗所取得的結(jié)果作為依據(jù)，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究，評估尼達尼布對進行性慢性纖維化ILD患者的療效、安全性和耐受性。^[2]主要終點是52周期間評估的用力肺活量（FVC）年下降率（以毫升為單位）。安慰劑組患者的肺功能年下降量為188毫升，而尼達尼布組患者為81毫升。基于52周的結(jié)果計算年下降率，尼達尼布使研究整體人群的肺功能年下降率相較于安慰劑減緩了57%。^[2]這一效果在所有患者中均保持一致，無論高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示何種纖維化類型。這也與尼達尼布治療IPF和SSc-ILD患者的試驗結(jié)果保持一致。^[2,11,12,13]

在本試驗中，與安慰劑相比，尼達尼布與急性加重或死亡的風(fēng)險數(shù)值降低有關(guān)。^[2]治療的益處可能還包括患者報告癥狀（如呼吸困難和咳嗽）的惡化有所緩解。^[14]此外，在INBUILD^®試驗中觀察到的安全性特征與此前使用尼達尼布治療IPF和SSc-ILD患者的試驗保持一致。^[2]

歐洲特發(fā)性肺纖維化及相關(guān)疾病聯(lián)合會(EU-IPFF)秘書長Liam Galvin說：“作為罹患罕見且危及生命疾病的帶病生存者，要讓您的聲音被聽到可能非常困難甚至讓人恐慌，尤其是在目前沒有治療可選的情況下。”“歐盟的決定對于由于進行性ILD而發(fā)生肺纖維化風(fēng)險的人群來說是一個重大喜訊。肺纖維可導(dǎo)致肺功能出現(xiàn)不可逆的減退，上述新適應(yīng)癥的獲批會為相關(guān)疾病患者及其親人都帶來很大的希冀。”

勃林格殷格翰高級副總裁兼治療區(qū)域炎癥負責(zé)人Peter Fang說：“歐盟作出批準(zhǔn)尼達尼布作為首個適用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者療法的決定，我們對此感到非常高興。”“纖維化性疾病會對患者的生活造成巨大的影響。各種潛在疾病都可導(dǎo)致肺纖維化進展，而到目前為止還沒有可用的治療選擇。在治療上所取得的突破為患者帶來新的希望。”

關(guān)于INBUILD^® 臨床試驗

INBUILD^®是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究，在15個國家/地區(qū)的153個研究中心進行，入組患者663名。在52周期間尼達尼布（150 mg，每天2次）對進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病（PF-ILD）患者的有效性、安全性和耐受性進行評價。^[2]患者入組條件要求：年齡≥ 18周歲；出具非特發(fā)性肺纖維化的間質(zhì)性肺疾病醫(yī)生診斷；高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示纖維化肺疾病特征受累百分比>10%。^[2]入組條件還要求患者在篩選前24個月內(nèi)符合間質(zhì)性肺疾病進展的標(biāo)準(zhǔn)，判定依據(jù)為在給予間質(zhì)性肺疾病臨床常用藥治療情況下仍出現(xiàn)用力肺活量下降、影像學(xué)檢查顯示纖維化改變增加或者癥狀惡化。^[2]

研究共入組患者663名，其中412名（62%）經(jīng)高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）表現(xiàn)模式，按1:1比例隨機入組安排接受口服尼達尼布（每日兩次每次150 mg）或安慰劑治療。2研究的主要終點為用力肺活量在52周研究期內(nèi)的年下降率評估結(jié)果（mL/年）。^[2]作為肺功能的一項測量指標(biāo)，用力肺活量（FVC）指的是在盡可能深呼吸后可從肺部用力排出的空氣量。隨著纖維化進展，肺功能逐漸出現(xiàn)不可逆性惡化。^[2]主要的次要終點則為第52周King簡明間質(zhì)性肺疾病（K-BILD）問卷總分相較于基線的絕對變化量；在52周研究期內(nèi)至間質(zhì)性肺疾病首次急性加重或死亡的時間；以及在52周研究期內(nèi)至死亡的時間。^[2]急性加重指的是呼吸功能突發(fā)具臨床顯著性的惡化，在許多情況下發(fā)病原因不明，其可對疾病過程造成負面影響并且經(jīng)常會導(dǎo)致患者死亡。^[2]與安慰劑相比，尼達尼布可在數(shù)值上降低患者病情急性加重或死亡的風(fēng)險。^[2]

關(guān)于進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病

在不考慮潛在病因的情況下，具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病在疾病過程及癥狀表現(xiàn)方面都具有相似性。10具體表現(xiàn)為肺功能喪失加快以及生活質(zhì)量惡化；該病的預(yù)后較差。^[8]

肺部的進行性纖維化病變可導(dǎo)致肺功能出現(xiàn)不可逆的喪失，并且與高患病率、高死亡率相關(guān)聯(lián)。平均有18–32%的非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者可能會出現(xiàn)進行性肺纖維化。9以上所述的間質(zhì)性肺疾病可表現(xiàn)為各種臨床診斷形式，包括過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病以及自身免疫性間質(zhì)性肺疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病、系統(tǒng)性硬化病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病、混合型結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎以及未分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。^[8]

對于上述疾病患者人群，目前還沒有獲得批準(zhǔn)的治療選擇能夠?qū)ζ浼膊∵^程進行有效干預(yù)。^[15]作為治療上的一個難題，以上所述的間質(zhì)性肺疾病需通過多學(xué)科專家（尤其是呼吸科專家及風(fēng)濕病專家）進行診療。^[10]

尼達尼布

尼達尼布是一種靶向,作用于誘發(fā)肺纖維化信號通路相關(guān)關(guān)鍵性受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。^[16]尼達尼布已在80個以上國家批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者治療 - 這是一種以肺功能下降為特征且最終具有致死性的慢性病。目前已接受過尼達尼布治療的特發(fā)性肺纖維化患者人數(shù)預(yù)計已超過80,000人，并且已有多項國際指南推薦尼達尼布作為特發(fā)性肺纖維化患者的治療用藥。^[17]

2019年9月，美國批準(zhǔn)尼達尼布作為首個也是唯一一個可減緩系統(tǒng)性硬化病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者肺功能下降速度的治療用藥。^[18]目前已向全球其他國家地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)提交了相關(guān)申請，目前已在40個以上國家地區(qū)（包括歐盟、巴西、加拿大和日本）獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)許可。

尼達尼布也已被美國食品藥品管理局授予突破性療法認定及優(yōu)先審評認定，并且之后于2020年3月在美國獲得應(yīng)用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的治療許可。^[4]

維加特®（尼達尼布）小檔案

2014年10月，獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）
2015年，被納入國際指南，并于2016年被納入中國IPF診斷和治療專家共識
2017年9月，被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）
2018年1月，進入浙江省大病醫(yī)保目錄，并于同年開展了IPF患者援助項目
2019年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)維加特®作為首個也是唯一能夠減緩系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）患者肺功能下降的藥物
2020年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)維加特®作為具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的首個治療藥物
2020年4月，歐洲藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)維加特®用于治療系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病
2020年6月，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了維加特® 系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的適應(yīng)癥

References

[1] European Commission decision, July 13, 2020. Data on file.

[2]Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al.Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases.N Engl J Med.2019;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681.

[3]OFEV® positive opinion.European Medicines Agency.Available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-ofev-ii-27_en.pdf.Last accessed June 2020.

[4]U.S. Food and Drug Administration news release.FDA Approves First Treatment for Group of Progressive Interstitial Lung Diseases.Available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases.Last accessed June 2020.

[5]Ofev® Product Monograph.Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. May 19, 2020.Available at https://www.boehringer-ingelheim.ca/sites/ca/files/ofevpmen_4.pdf. Last accessed June 2020.

[6]Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. press release.Available at https://www.boehringer-ingelheim.jp/press-release/20200529_01. Last accessed June 2020.

[7]British Lung Foundation.What is pulmonary fibrosis? Available at https://www.blf.org.uk/support-for-you/pulmonary-fibrosis/what-is-pulmonary-fibrosis. Last accessed June 2020.

[8]Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al.Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27(150):pii:180076.

[9]Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al.Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey.Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A1678.

[10]Kolb M, Va?áková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases.Respiratory Research 2019:20:57.

[11]Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al; INPULSIS® Trial Investigators.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med.2014;370(22):2071-2082.

[12]Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al.Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med.2011;365(12):1079-1087.

[13]Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al; the SENSCIS Trial Investigators.Nintedanib for systemic sclerosis-associated lung disease.N Engl J Med.2019;380(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa1903076.

[14]Swigris JJ, Richeldi L, Wijsenbeek M, et al.Effects of Nintedanib on Dyspnea, Cough and Quality of Life in Patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Findings from the INBUILD trial.ID number: 9455.

[15]Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al.Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease.BMJ Open Resp Res 2017;4:e000212. doi:10.1136/bmjresp-2017-000212.

[16] European Summary of Product Characteristics Ofev®, July 13, 2020. Data on file.

[17]Raghu G, et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guidelines: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary.Am J Respir Crit Care Med.2015; 192(2)238 – 248.

[18]U.S. Food and Drug Administration news release.FDA approves first treatment for patients with rare type of lung disease.Available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-rare-type-lung-disease.Last accessed June 2020.

消息來源：勃林格殷格翰