美國馬塞諸塞州劍橋2019年10月23日 /美通社/ -- 渤健公司（納斯達(dá)克代碼：BIIB）與衛(wèi)材于2019年10月22日共同宣布，在與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）進(jìn)行商討后，渤健計劃提交aducanumab上市許可申請，這是一款治療早期阿爾茨海默病（AD）的在研新藥。
III期EMERGE試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，患者的臨床衰退得到顯著減緩。渤健認(rèn)為，在III期ENGAGE試驗(yàn)中接受了高劑量aducanumab治療的亞組患者結(jié)果支持了EMERGE試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。使用aducanumab的患者在認(rèn)知與功能（如記憶力、方向感和語言）方面獲得了顯著改善。此外，患者的日常生活也得到改善，包括進(jìn)行個人理財、家務(wù)活動（如打掃衛(wèi)生、購物和洗衣服）和獨(dú)自出門旅行。一旦獲批，aducanumab將成為能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的首個療法，并將成為證明清除β-淀粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結(jié)果的首個療法。
提交上市許可申請的決定基于渤健在與FDA的商討下進(jìn)行的一項新分析，該分析針對III期臨床試驗(yàn)更大規(guī)模的數(shù)據(jù)集進(jìn)行的，相關(guān)III期臨床試驗(yàn)在經(jīng)過無效性分析后于2019年3月終止。全新的分析擁有規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集，包括先前無效性分析后獲得的數(shù)據(jù)，新分析結(jié)果表明預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)臨床癡呆癥評分總和（CDR-SB）顯示aducanumab具有藥理學(xué)與臨床活性，能夠減少腦淀粉樣蛋白與減緩臨床衰退，效果與劑量相關(guān)。在兩項試驗(yàn)中，aducanumab的安全性與耐受性均與先前針對aducanumab的研究保持一致。
渤健全球首席執(zhí)行官馮納璽（Michel Vounatsos）先生說：“在全球范圍內(nèi)，阿爾茨海默病給數(shù)千萬人帶來了毀滅性的影響。在人類與阿爾茨海默病斗爭的道路上，今天宣布的消息令人振奮。這是一項突破性的研究結(jié)果，證明渤健堅定不移地致力于遵循科學(xué)方法，為患者做正確的事。我們希望能夠帶來首個減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法。我們也期待這些數(shù)據(jù)為針對β-淀粉樣蛋白的類似方法帶來潛在影響。”
根據(jù)與FDA的討論，公司計劃于2020年初提交生物制劑上市許可申請（BLA），并將繼續(xù)與歐洲及日本等國際市場的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行對話。BLA提交的內(nèi)容將包括來自1/1b期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以及來自III期臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)。
公司計劃為先前參與III期研究、1b 期PRIME長期擴(kuò)展研究以及EVOLVE安全性研究的合格患者提供使用aducanumab的機(jī)會。渤健將立即著手與監(jiān)管機(jī)構(gòu)及主要研究者共同實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果
EMERGE（1638例患者）與ENGAGE（1647例患者）為兩項III期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗(yàn)，旨在評估兩種不同劑量aducanumab的療效與安全性。根據(jù)此前基于早期、小規(guī)模數(shù)據(jù)集的預(yù)先設(shè)定無效性分析結(jié)果，這兩項研究于2019年3月21日終止。無效性分析采用截至2018年12月26日的可用數(shù)據(jù)，它們來自1748名有機(jī)會完成18個月研究期的患者。無效性分析的結(jié)果顯示，兩項試驗(yàn)可能無法在完成時達(dá)到其主要終點(diǎn)。無效性分析常在大型臨床研究中使用。它根據(jù)許多預(yù)先設(shè)定的假設(shè)與標(biāo)準(zhǔn)，使用統(tǒng)計模型來預(yù)測試驗(yàn)的結(jié)果。
在EMERGE和ENGAGE試驗(yàn)終止后，研究人員獲得了更多新數(shù)據(jù)，這使數(shù)據(jù)集的規(guī)模變得更大，包括3285名患者（其中2066名患者有機(jī)會完成18個月的治療期）。基于這個規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集，研究人員開展了更廣泛的全新分析，相關(guān)結(jié)果與此前無效性分析所預(yù)測的結(jié)果有所不同。具體而言，基于規(guī)模更大的數(shù)據(jù)集的全新分析結(jié)果顯示，EMERGE在預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)上具有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.01）。渤健認(rèn)為，盡管ENGAGE試驗(yàn)并未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但其中一類亞組患者的相關(guān)數(shù)據(jù)為EMERGE試驗(yàn)的結(jié)果提供了支持。針對這些不同的結(jié)果及其影響，渤健已向外部顧問與FDA進(jìn)行了咨詢。
William B.和Sheila Konar精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)教授、羅切斯特大學(xué)阿爾茨海默病護(hù)理、研究與教育項目（AD-CARE）主任、試驗(yàn)首席研究員Anton Porsteinsson博士說：“這項III期臨床試驗(yàn)的大規(guī)模數(shù)據(jù)集首次證明，清除聚集的beta-淀粉樣蛋白可以減緩阿爾茨海默病患者的臨床衰退，這為醫(yī)學(xué)界、患者及其家人帶來了新的希望。阿爾茨海默病患者一直在等待這一刻的到來，他們有巨大的迫切醫(yī)療需求。我要贊揚(yáng)渤健、FDA、醫(yī)學(xué)界以及患者和他們的研究伙伴，是他們的不懈努力換來了今天的結(jié)果。”
基于這項全新的分析，EMERGE試驗(yàn)達(dá)到其預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)，接受高劑量aducanumab治療的患者在78周時的CDR-SB評分（臨床衰退）較基線水平顯著降低（23% vs安慰劑，P = 0.01）。在EMERGE試驗(yàn)中，基于預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn)指標(biāo)，高劑量aducanumab組患者的臨床衰退同樣持續(xù)減緩。這些次要終點(diǎn)包括簡易心智功能評估（MMSE；15% vs安慰劑，P = 0.06），阿爾茨海默病評估量表-13項版本的認(rèn)知子量表（ADAS-Cog 13；27% vs安慰劑，P = 0.01），以及阿爾茨海默病協(xié)作研究-日常生活輕度認(rèn)知障礙患者能力量表（ADCS-ADL-MCI；40% vs安慰劑，P = 0.001）。在EMERGE試驗(yàn)中，淀粉樣蛋白斑沉積的影像檢驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，低劑量與高劑量aducanumab在26周和78周時均能減輕淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)（P <0.001）。作為補(bǔ)充性生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，腦脊液中的tau蛋白水平為這些臨床發(fā)現(xiàn)提供了支持。渤健認(rèn)為，在ENGAGE試驗(yàn)中，那些充分暴露于高劑量aducanumab的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)同樣支持EMERGE試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。
在這兩項試驗(yàn)中，最常報告的不良事件為淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常水腫（ARIA-E）以及頭痛。大多數(shù)發(fā)生ARIA-E的患者在ARIA-E發(fā)生期間并未出現(xiàn)癥狀，ARIA-E通常于4至16周內(nèi)消失，通常也沒有長期的臨床后遺癥。渤健計劃于2019年12月舉辦的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD）會議上公布EMERGE和ENGAGE更大數(shù)據(jù)集的全新分析詳細(xì)結(jié)果。
在與FDA共同審查相關(guān)數(shù)據(jù)后，渤健認(rèn)為，基于較大數(shù)據(jù)集的全新分析結(jié)果與無效性分析預(yù)測的結(jié)果之間存在差異，這主要?dú)w因于患者對高劑量aducanumab的暴露程度更高。在針對更大數(shù)據(jù)集的全新分析中，多種因素導(dǎo)致患者對aducanumab的暴露程度更高，包括更多患者的數(shù)據(jù)、暴露于高劑量的平均時間更長、方案修改的時機(jī)使得更大比例的患者可以接受高劑量治療、以及無效性分析的時機(jī)與預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。
關(guān)于Aducanumab
Aducanumab（BIIB037）是一款研究性人類單克隆抗體，被用于早期阿爾茨海默病的治療研究。渤健已與Neurimmune簽署合作開發(fā)與許可協(xié)議，獲得了aducanumab的授權(quán)。自2017年10月來，渤健與衛(wèi)材在全球范圍內(nèi)合作開展aducanumab的開發(fā)和商業(yè)化。
EMERGE和ENGAGE為兩項III期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗(yàn)，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這兩項研究的主要目的是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在減少患者認(rèn)知與功能障礙方面的療效，衡量指標(biāo)為CDR-SB評分的變化。次要目標(biāo)是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在降低患者臨床衰退方面的療效，衡量指標(biāo)為MMSE、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI。
關(guān)于渤健
在渤健，我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先鋒。渤健為全球罹患嚴(yán)重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的患者探尋、研發(fā)和提供創(chuàng)新療法。渤健是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray與諾貝爾獎獲得者Walter Gilbert和Phillip Sharp攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一。今天渤健擁有治療多發(fā)性硬化的領(lǐng)先藥物組合; 推出第一個批準(zhǔn)用于脊髓性肌萎縮癥的治療藥物；提供先進(jìn)生物制劑的生物仿制藥。渤健專注于推進(jìn)多發(fā)性硬化、神經(jīng)免疫學(xué)、阿爾茨海默病和癡呆、運(yùn)動障礙、神經(jīng)肌肉疾病、神經(jīng)科急癥、神經(jīng)認(rèn)知障礙、疼痛、眼科領(lǐng)域的科學(xué)研究項目。
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我們的戰(zhàn)略和計劃；商業(yè)業(yè)務(wù)和在研項目的潛力；資金分配和投資戰(zhàn)略；臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)公開與發(fā)表；注冊備案及時間；與藥物研發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的風(fēng)險和不確定性；投資、合作和業(yè)務(wù)發(fā)展行為的預(yù)期獲益與潛力；預(yù)期完成某些交易的時間；2018年財務(wù)指導(dǎo)。這些預(yù)測性陳述可能會包含“目標(biāo)”、“預(yù)期”、“相信”、“可以”、“估計”、“期待”、“預(yù)測”、“打算”、“或許”、“計劃”、“潛力”、“可能” 、“將要”等詞語或其他具有相似含義的詞語和術(shù)語。藥物開發(fā)和商業(yè)化具有高度的風(fēng)險，只有少數(shù)研發(fā)項目可以帶來產(chǎn)品的商業(yè)化。早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果不代表完整的結(jié)果、或代表后期或更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果，并且不能確保監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。您不應(yīng)過分依賴這些陳述或所公布的科學(xué)數(shù)據(jù)。
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